Menarini Group宣布BROADWAY和TANDEM临床3期试验顶线数据积极
– 两项关键性研究均在最大耐受性脂质调节疗法的基础上，实现了LDL-C最小二乘均值的降低，达到了主要终点，并且具有高度的统计学意义（p<0.0001）
– 在BROADWAY（Obicetrapib单药治疗）试验中，约50%的患者以及在TANDEM（Obicetrapib与Ezetimibe的固定剂量组合）试验中，超过70%的患者达到了LDL-C低于55 mg/dL的目标
– 在BROADWAY试验中，使用Obicetrapib治疗的患者，其主要不良心血管事件的发生率在一年内降低了21%
-- 在这两项研究中，Obicetrapib单药治疗以及与Ezetimibe的固定剂量组合均表现出良好的耐受性
意大利佛罗伦萨2024年12月18日 /美通社/ -- Menarini Group今天宣布了由NewAmsterdam Pharma Company N.V.（纳斯达克股票代码：NAMS；或称为“NewAmsterdam”或“公司”）赞助的两项临床3期试验——BROADWAY（NCT05142722）和TANDEM（NCT06005597）的积极顶线数据。NewAmsterdam是一家处于临床后期的生物制药公司，专注于为那些现有疗法效果不佳或耐受性差的心血管疾病（CVD）患者，特别是那些低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高的患者，开发口服非他汀类药物。
BROADWAY临床3期试验（NCT05142722）旨在评估10毫克Obicetrapib对于成年患者的疗效，这些患者患有杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）和/或已确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），尽管他们已经接受了最大耐受量的降脂治疗，但其LDL-C水平仍未得到充分控制。
TANDEM临床3期试验（NCT06005597）旨在评估10毫克Obicetrapib和10毫克Ezetimibe固定剂量组合对患有HeFH和/或ASCVD或多种ASCVD风险因素的成年患者的影响，这些患者尽管接受了最大耐受量的降脂治疗，但其LDL-C水平仍未得到充分控制。
在BROADWAY试验中，主要终点是比较10毫克Obicetrapib与安慰剂相比，从基线到第84天时LDL-C百分比变化的最小二乘均值。 主要终点已达到统计学显著性标准，表现为LDL-C降低33%（p<0.0001）。
|
第84天LDL-C百分比变化： |
|||
|
Placebo (n=844) |
Obicetrapib 10 mg (n=1686) |
Difference |
|
|
Mean |
-2 % |
-35 % |
-33 % |
|
Median |
-4 % |
-40 % |
-36 % |
|
LS mean |
+3 % |
-30 % |
-33 % |
观察到的其他生物标志物变化，包括高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平的升高，以及非HDL-C、脂蛋白(a)（Lp(a)）、载脂蛋白B（ApoB）和载脂蛋白A1（ApoA1）水平的降低，均呈现积极趋势，且与先前临床试验的数据一致。
作为安全性分析的一部分，重点监测了特别关注的关键不良事件（AE）。 在这些不良事件中，Obicetrapib未对血糖控制和肾功能产生负面影响。
此外，BROADWAY试验对包括死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风和冠状动脉血运重建在内的主要不良心血管事件（MACE）进行了裁定，结果显示，使用Obicetrapib的患者在这些事件上的风险降低了21%。
|
主要不良心血管事件表： |
||||
|
Placebo (n = 844) |
Obicetrapib 10 mg (n= 1686) |
Hazard Ratio |
95% CI |
|
|
All-cause mortality – no. (%) |
12 (1.4) |
19 (1.1) |
0.83 |
(0.40-1.71) |
|
Coronary heart death – no. (%) |
5 (0.6) |
8 (0.5) |
0.80 |
(0.26-2.44) |
|
First 4-point MACE – no. (%) |
44 (5.2) |
70 (4.2) |
0.79 |
(0.54-1.15) |
|
4-point MACE：包括死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、冠状动脉血运重建。 MACE并非BROADWAY试验的主要或次要评估终点。 |
||||
总体而言，Obicetrapib显示出良好的耐受性，其安全性数据（包括血压水平）与安慰剂组相当。 Obicetrapib组的治疗中断率为11.1%，安慰剂组为12.4%。 下表总结了治疗期间新出现的不良事件（TEAE）、与研究药物相关的TEAE，以及治疗期间新出现的严重不良事件（TESAE）的发生率。
|
Placebo (n=843) |
Obicetrapib 10 mg (n=1,685) |
|
|
Any TEAEs – no. (%) |
513 (60.9) |
1007 (59.8) |
|
Any trial drug related TEAEs – no (%) |
39 (4.6) |
76 (4.5) |
|
Any TEAEs leading to discontinuation of trial drug – no. (% |
43 (5.1) |
68 (4.0) |
|
Any TESAEs – no. (%) |
117 (13.9) |
211 (12.5) |
TANDEM试验的共同主要终点包括：在治疗84天后，固定剂量组合与每种单药治疗组相比，LDL-C水平相对于基线的百分比变化；以及在第84天后，10毫克Obicetrapib与安慰剂相比的LDL-C水平变化。 次要终点包括其他生物标志物相对于基线的百分比变化，涵盖了Lp(a)、非HDL-C和APO B等。
TANDEM试验成功达成了所有共同主要终点，其中，固定剂量组合Obicetrapib与Ezetimibe在第84天实现了相较于安慰剂的最小二乘均值降低48.6%的显著效果（p < 0.0001）。
第84天LDL-C百分比变化
|
Ezetimibe (n=101) |
Obicetrapib (n=102) |
Obicetrapib and Ezetimibe FDC (n=102) |
|
|
Day 84 – from placebo |
|||
|
Mean % |
-23.3 |
-35.5 |
-52.2 |
|
Median % |
-22.6 |
-37.2 |
-54.0 |
|
LS mean % |
-20.7 |
-31.9 |
-48.6 |
|
Comparison to pbo |
- |
(p<0.0001) |
(p<0.0001) |
|
Comparison to eze 10 mg |
- |
- |
(p<0.0001) |
|
Comparison to obi 10 mg |
- |
- |
(p=0.0007) |
在试验中，Obicetrapib和Ezetimibe的固定剂量组合表现出良好的耐受性，安全性数据与安慰剂相当。 下表总结了与研究药物相关的治疗期间新出现的不良事件（TEAE）和严重不良事件（TESAE）。
|
Placebo (n=102) |
Ezetimibe (n=101) |
Obicetrapib (n=102) |
Obicetrapib / Ezetimibe FDC (n=102) |
|
|
Any study drug-related TEAEs |
4 (3.9 %) |
3 (3.0 %) |
7 (6.9 %) |
3 (2.9 %) |
|
Any study drug-related TEAEs leading to discontinuation of study drug |
2 (2.0 %) |
1 (1.0 %) |
6 (5.9 %) |
1 (1.0 %) |
|
Any study drug related TESAEs |
0 (0.0 %) |
0 (0.0 %) |
0 (0.0 %) |
0 (0.0 %) |
“心血管疾病（CVD）是导致全球死亡的首要原因，估计每年夺走1,790万人的生命。 尽管降脂疗法已广泛应用，但与心血管疾病相关的死亡人数仍在上升，患者的LDL-C水平仍高于目标值，许多患者未能达到指南推荐的LDL.C目标。 患者及其医生需要更多的选择。 我们非常高兴，BROADWAY和TANDEM数据以及之前公布的BROOKLYN数据证实，Obicetrapib作为单药治疗或与Ezetimibe固定剂量组合，能够显著降低LDL-C水平，并帮助患者达到推荐的治疗目标。 这是我们承诺为欧洲心血管疾病患者提供服务的一个重要里程碑，也是抗击心血管疾病的潜在首创低剂量、每日一次口服治疗的开端，更是我们公司30多年来的使命。”Menarini Group首席执行官Elcin Barker Ergun表示。
BROADWAY关键性临床3期试验设计
这项为期52周的全球性关键性3期随机双盲安慰剂对照多中心研究，评估了10毫克Obicetrapib作为最大耐受量降脂疗法的辅助治疗，与安慰剂相比，在LDL-C未得到充分控制的ASCVD和/或HeFH患者中的疗效和安全性。 该研究在北美、欧洲、亚洲和澳大利亚的多个地点进行。 共有2,530名患者按2:1的比例随机分配，接受10毫克Obicetrapib或安慰剂，每日一次口服给药，可在就餐时服用，也可空腹服用，持续52周。 尽管在筛查期间近70%的患者报告使用高强度他汀类药物，但Obicetrapib治疗组患者的平均基线LDL-C水平约为100 mg/dL。 女性约占研究人群的34%，基线时参与者的中位年龄为65岁。
主要终点是与安慰剂相比，10毫克Obicetrapib在84天后LDL-C相对于基线的百分比变化，插补分析显示降低33%。 次要终点包括与安慰剂相比，10毫克Obicetrapib在第84天时ApoB、Lp(a)、ApoA1、HDL-C、非HDL-C、总胆固醇和甘油三酯的基线百分比变化，以及在第180天和第365天LDL-C水平的百分比变化（分别为-34%和-24%，且p<0.0001）。 其他结果指标包括从随机化到首次确认Obicetrapib组与安慰剂相比发生MACE的时间。 该试验还评估了Obicetrapib的安全性和耐受性情况。
TANDEM关键性临床3期试验设计
这项关键性的3期随机双盲四组安慰剂对照多中心研究，评估了10毫克Obicetrapib与10毫克Ezetimibe固定剂量组合对LDL-C水平的影响，并与10毫克Ezetimibe、10毫克Obicetrapib单药治疗及安慰剂进行了比较。 该研究在美国多个研究中心进行，共纳入407名患者，这些患者患有HeFH和/或ASCVD，或ASCVD风险等效症，且基线LDL-C水平至少为70 mg/dL。患者按1:1:1:1的比例随机分配，接受10毫克Obicetrapib与10毫克Ezetimibe固定剂量组合、10毫克Obicetrapib、10毫克Ezetimibe或安慰剂，治疗期为84天。 尽管约74%的患者在筛查期间报告高强度使用他汀类药物，但Obicetrapib-Ezetimibe治疗组患者的平均基线LDL-C为97 mg/dL。 除了测量共同主要终点和次要终点外，该试验还对Obicetrapib的安全性和耐受性进行了评估。
Obicetrapib的全球关键性3期项目
Obicetrapib全球关键性3期临床开发项目包括四项研究，涉及12,250多名患者，其中三项研究针对Obicetrapib单药治疗，一项针对Obicetrapib与Ezetimibe的固定剂量复方制剂（FDC） ：
- BROOKLYN评估了Obicetrapib对HeFH患者的疗效，这些患者尽管接受了最大耐受量的降脂治疗，但其LDL-C水平仍未得到充分控制（NCT05425745）。 该研究于2023年4月完成了350多名患者的入组工作。 2024年第三季度报告的顶线数据。
- BROADWAY评估了Obicetrapib在已确诊ASCVD和/或HeFH的成年患者中的疗效，这些患者尽管正在接受最大耐受量的降脂治疗，但其LDL-C水平仍未得到充分控制（NCT05142722）。 该研究于2023年7月完成了2,500多名患者的入组工作。 该公司于2024年第四季度报告的顶线数据。
- TANDEM评估了Obicetrapib作为FDC片剂的一部分，与非他汀类口服降低LDL疗法药物Ezetimibe联合使用，针对已确诊的ASCVD患者或存在多种ASCVD风险因素及/或HeFH的患者，这些患者尽管接受了最大耐受量的降脂治疗，但LDL-C仍未得到充分控制（NCT06005597）。 该研究于2024年7月完成了400多名患者的入组工作。 2024年11月报告的顶线数据
- PREVAIL是一项心血管预后试验（CVOT），旨在评估Obicetrapib对于有ASCVD病史的患者的疗效，这些患者尽管接受了最大耐受量的降脂治疗，但其LDL-C水平仍未得到充分控制（NCT05202509）。 该研究于2024年4月完成了9,500多名患者的入组工作。